К нарушениям полового созревания относятся:

1. аномалии полового развития без нарушения половой дифференцировки (преждевременное половое созревание, задержка полового созревания),
2. аномалии полового развития, сопровождающиеся нарушением половой дифференцировки (врожденный адреногенитальный синдром – АГС, дисгенезия гонад, пороки развития матки и влагалища).

К нарушениям полового развития относятся преждевременное половое развитие (ППР), задержка полового развития (ЗПР), отсутствие полового развития и гермафродитизм – нарушения половой дифференцировки с несоответствием строения наружных, внутренних половых органов и половых желез.

1. ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ ПОЛОВОЕ РАЗВИТИЕ

ППР клинически может проявляться в виде изосексуальной формы (ППР по женскому типу) и в виде гетеросексуальной формы (ППР по мужскому типу).

Преждевременным половым развитием называют появление вторичных половых признаков и менструаций у девочек в возрасте до 8 лет. Церебральная форма истинного преждевременного полового развития. Вовлекаются гипофизотропные структуры гипоталамуса, в которых начинается преждевременная секреция РГ-ЛГ, стимулирующая образование и выделение гонадотропинов гипофизом. Это, в свою очередь, вызывает созревание фолликулов, усиление секреции эстрогенов в яичниках, т. е. функционирование всех уровней репродуктивной системы.

Церебральная патология у девочек с ППР может иметь органический или функциональный характер. Клиническим критерием для определения характера нарушений ЦНС при этом служат проявления и тяжесть неврологических и психических изменений.

Нарушения ЦНС функционального характера протекают с весьма скудной неврологической симптоматикой. При тщательном неврологическом обследовании выявляются анизорефлексия, анизокория или другие симптомы нарушения черепных нервов. При функциональных изменениях ЦНС у больных отмечаются обменные и вегетативные нарушения: субфебрилитет, гипергидроз, акроцианоз, ожирение. Церебральное ППР протекает в виде полной или неполной формы. Для полной формы характерно развитие вторичных половых признаков и менструации. При этом темп созревания – окостенения эпифизарных зон роста трубчатых костей – опережает темп их роста. У девочек с полной формой ППР в первое десятилетие жизни длина тела достигает 150-155 см, и далее они не растут. Телосложение их по достижении возраста 14-15 лет имеет специфические черты: относительно короткие руки и ноги при длинном туловище. Это объясняется тем, что окостенение эпифизов трубчатых костей заканчивается раньше, чем прекращается рост позвоночного столба.

У девочек с полной формой ППР костный или биологический возраст резко опережает календарный. Менархе наступает у них после появления на рентгенограмме кистей рук гороховидной кости у головки первой пястной кости. Менструальный цикл имеет овуляторный характер.

К редким формам церебрального ППР относится преждевременное половое созревание в сочетании с фиброзной дисплазией костей и асимметричной пигментацией кожи – так называемый синдром Олбрайта – Брайцева.

При неполной форме ППР наблюдается различная степень развития вторичных половых признаков при отсутствии менструаций. Отмечается ускоренное физическое развитие, прежде всего ускорение роста в длину. Скорость роста трубчатых костей и скорость окостенения их эпифизов совпадают. Менархе у девочек с неполной формой ППР наступает в 10-11 лет.

Конституциональная форма истинного преждевременного полового развития. При этой форме ППР не удается выявить неврологической, церебральной или какой-либо иной патологии

Яичниковая форма, ложное преждевременное половое созревание. Яичниковая форма ППР обусловлена секрецией половых гормонов опухолевой тканью яичников: фолликулярные кисты, гранулезоклеточные и гранулезотекаклеточные, тератобластомы и хорионэпителиомы с элементами тератобластом. При гормонально-активных опухолях яичников клиническая картина ППР отличается от таковой при церебральной форме заболевания. Основное отличие состоит в том, что первым симптомом ложного ППР обычно являются менструальноподобные выделения ациклического характера при слабо развитых вторичных половых признаках.

Девочкам с клиническими проявлениями ППР показано обследование у детских гинекологов для своевременного выявления причин, вызвавших эту патологию развития. К числу обязательных методов обследования относятся:

1. ультразвуковое исследование органов малого таза;
2. лапароскопия при сомнительных данных ультразвукового исследования;
3. неврологическое исследование с применением ЭЭГ и РЭГ;
4. определение содержания гонадотропинов в плазме крови;
5. определение костного возраста (рентгенография костей рук и черепа).

Из гормональных исследований информативно только определение уровня гонадотропинов в крови. При истинном ППР – церебральном или конституциональном – уровень ЛГ и ФСГ повышен и соответствует таковому в пубертатном возрасте; при ложном ППР, обусловленном автономной секрецией эстрогенов опухолевой тканью яичников, гонадотропины в крови определяются в ничтожных количествах, соответствующих календарному возрасту детей. Определение эстрогенов можно использовать в качестве дополнительного метода обследования, так как о повышенном количестве эстрогенов свидетельствуют клинические симптомы и такие простые тесты, как определение КПИ и индекса созревания в клетках эпителия влагалища.

Лечение. Вопросы терапии ППР имеют два аспекта: лечение патологии, вызвавшей ППР, и торможение процесса ППР.

При церебральной форме ППР, обусловленной последствиями нейроинфекции, родовой травмы, асфиксии, лечение представляет чрезвычайно сложную задачу.

В целях торможения процесса полового созревания появилась возможность блокировать действие гормонов на ткани-мишени. Применение таких препаратов, как медроксипрогестерона ацетат.

В последние годы для подавления преждевременной активности нейроэндокринных структур гипоталамуса и гонадотропных клеток гипофиза применяют синтетические агонисты РГ ЛГ. Действие препаратов основано на блокаде рецепторов ЛГ и ФСГ, вследствие чего выделение их из передней доли гипофиза резко снижается, что приводит к прекращению преждевременной гормональной активности яичников. При разработке методов лечения ППР необходимо иметь в виду следующее:

1.2. Гетеросексуальное преждевременное половое развитие

Гетеросексуальным ППР называют появление признаков полового созревания противоположного (мужского) пола у девочек в первом десятилетии жизни. Наиболее частой клинической формой гетеросексуального ППР является патология, получившая название "адреногенитальный синдром" (АГС), который известен среди клиницистов как врожденная гиперплазия надпочечников, ложный женский гермафродитизм или преждевременное половое созревание девочек по гетеросексуальному типу.

Этиология, патогенез. АГС является следствием врожденного дефицита ферментных систем, участвующих в синтезе стероидных гормонов надпочечников. Этот генетический дефект имеет рецессивный путь наследования, носителями дефектного гена могут быть и мужчины, и женщины.

Дефицит С21-гидроксилазы, несмотря на врожденный характер, может проявляться в различные периоды онтогенеза; в зависимости от этого выделяют врожденную, пубертатную, постпубертатную формы.

Врожденный адреногенитальный синдром. Нарушение функции надпочечников начинается внутриутробно, почти одновременно с началом их функционирования как эндокринной железы. Эта форма характеризуется вирилизацией наружных половых органов: увеличением клитора (вплоть до пенисообразного), слиянием больших половых губ и персистенцией урогенитального синуса, представляющего собой слияние нижних двух третей влагалища и уретры и открывающегося под увеличенным клитором. При рождении ребенка нередко ошибаются в определении его пола – девочку с врожденным АГС принимают за мальчика с гипоспадией и крипторхизмом. Следует отметить, что даже при выраженном врожденном АТС яичник и матка развиты правильно, хромосомный набор женский 46.ХХ, так как внутриутробная гиперпродукция андрогенов начинается в тот период, когда наружные половые органы еще не завершили половую дифференцировку.

Степени внутриутробной вирилизации урогенитального синуса: 1 – развитие по женскому типу; 2 – незначительное увеличение головки клитора; 3 – увеличение клитора, персистенция урогенитального синуса (неразделение нижней трети влагалища и уретры); 4– пенисообразный клитор, персистенция урогенитального синуса, значительное укорочение уретры

Для этой формы АГС характерна гиперплазия коры надпочечников за счет сетчатой зоны, в которой синтезируются андрогены. Поэтому второе ее название – "врожденная гиперплазия коры надпочечников". В случае выраженной вирилизации наружных половых органов, отмечаемой при рождении, эту форму называют ложным женским гермафродитизмом. Это самая частая у женщин форма гермафродитизма среди нарушений половой дифференцировки.

В первом десятилетии жизни у девочек с врожденной формой АГС развивается картина преждевременного полового созревания по гетеросексуальному типу.

В возрасте 3-5 лет у девочек под влиянием продолжающейся гиперандрогении развивается картина ППР по мужскому типу: начинается и прогрессирует вирильный гипертрихоз, в 8-10 лет появляются стержневые волосы на верхней губе и подбородке, "бакенбарды".

Гиперандрогения благодаря выраженному анаболическому действию андрогенов стимулирует развитие мышечной и костной ткани, происходит быстрый рост трубчатых костей в длину, телосложение, распределение мышечной и жировой ткани приобретает мужской тип. У девочек с врожденным АГС к 10-12 годам длина тела достигает 150-155 см, дети уже не растут более, так как происходит окостенение зон роста костей. Костный возраст детей в это время соответствует 20 годам.

Диагностика. Объективным диагностическим методом является эхоскопия или компьютерная томография. Надпочечники представляются увеличенными, причем сохраняют свою треугольную форму, что свидетельствует о гиперпластическом, а не опухолевом процессе.

Самым информативным тестом для диагностики является повышенное содержание 17-КС в моче и/или тестостерона, 17-ОНП и ДЭА в крови, нормализующееся после проведения пробы с глюкокортикоидными препаратами.

Лечение врожденного АТС состоит в применении глюкокортикоидных препаратов. Доза зависит от возраста, массы тела ребенка и степени гиперандрогении, которая четко коррелирует с уровнем тестостерона, ДЭА и 17-ОНП в крови или 17-КС в моче. Терапию проводят длительно, так как дефицит ферментной системы имеет врожденный характер. Отмена лечения приводит к подъему уровня андрогенов в крови и возврату всех признаков вирилизации. У нелеченых девочек половое развитие по женскому типу не наступает: молочные железы не развиваются, телосложение носит вирильные черты, отмечается первичная аменорея. При своевременном начале лечения удается нормализовать процесс полового развития, менархе наступает своевременно, менструации имеют овуляторный характер, развиваются молочные железы; в дальнейшем возможны беременность и роды. При грубой вирилизации наружных половых органов производится пластическая корригирующая операция: удаление пенисообразного клитора, рассечение передней стенки урогенитального синуса и формирование входа во влагалище.

2. ЗАДЕРЖКА ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ

Недоразвитие вторичных половых признаков и отсутствие или редкие нерегулярные менструации в возрасте 15 лет и старше расценивают как задержку полового развития (ЗПР). Не следует отождествлять ЗПР с первичной аменореей – отсутствием менархе в возрасте 16 лет и старше. ЗПР – понятие более широкое, и первичная аменорея часто является ее симптомом.

Церебральные формы задержки полового развития. Эта патология ЦНС наряду с выраженными нервно-психическими симптомами может вызвать ЗПР, если в процесс вовлечены структуры медиобазального гипоталамуса. Подобные больные составляют контингент психиатрических больниц, поскольку у них превалируют нервные или психические расстройства.

К церебральным формам относятся ЗПР при психозах, неврозах вследствие стрессов (конфликты в семье, школе, эмоциональные перегрузки). Одна из церебральных форм ЗПР – нервная анорексия (anorexia nervosa), т. е. отказ от еды, который расценивается как невротическая реакция в ответ на пубертатные изменения в организме. Эта патология наблюдается, как правило, у девушек с отягощенной психической наследственностью, в связи с чем показано тщательное обследование у психиатра.

К этой форме близко примыкает ЗПР на фоне потери массы тела.

В результате хронического стресса нарушено образование и выделение эндорфинов. В надгипоталамических и гипоталамических дофаминергических структурах нарушаются процессы синтеза и секреции люлиберинов и уменьшается образование гонадотропинов гипофизом

ЗПР может не являться проявлением какой-либо патологии и иметь конституциональный, наследственный, генетически обусловленный характер. Описаны семьи, в которых у женщин половое развитие начиналось в возрасте позже 15 лет, но протекало в дальнейшем без каких-либо нарушений, менструальная и репродуктивная функции не страдали и менопауза наступала не раньше, чем у женщин в популяции.

Клиническая картина. Девушки с ЗПР отличаются от сверстниц не только недостаточным развитием вторичных половых признаков и аменореей, но и отсутствием "феминизации фигуры", т. е. распределения жировой и мышечной ткани по женскому типу и изменений в строении таза. У девушек с ЗПР антропометрическими исследованиями установлено евнухоидное телосложение: удлинение рук и ног, относительно короткое туловище, уменьшение поперечных размеров таза. Рост их обычно выше, чем у сверстниц, своевременное адренархе обеспечивает им "скачок" роста. Хронологический возраст опережает биологический (костный). Дефицит эстрогенов, играющих важную роль в процессах окостенения, является причиной затягивания у таких девушек периода роста в длину.

При гинекологическом исследовании отмечается гипоплазия половых органов (выраженный половой инфантилизм). Наружные и внутренние половые органы у пациенток с ЗПР в 16-18 лет соответствуют таковым в 10-11 лет, т.е. первой фазе пубертатного развития. Яичники сформированы правильно, но нормального процесса фолликулогенеза и овуляции в них не происходит.

Исключение составляют девушки с гиперпролактинемией (пролактинома гипофиза или функциональная гиперпролактинемия). У этих пациенток обычно признаком ЗПР является первичная аменорея в сочетании с нерезко выраженной гипоплазией матки. Телосложение, длина тела у них соответствуют возрастным нормативам, а молочные железы развиты правильно или слегка гипертрофированы вследствие гиперпролактинемии.

Яичниковая форма задержки полового развития. Эта форма наименее изучена, очевидно, в связи с ее редкостью. При ней не установлено хромосомной патологии и изменения содержания полового хроматина. В строении яичников, кроме уменьшения фолликулярного аппарата, изменений не выявлено. Подобные яичники называют гипопластическими. В классификации нарушений полового развития Е. Novak (1981) называет их "нечувствительными", резистентными к гонадотропной стимуляции яичниками. Возможно, в патогенезе данной патологии играют определенную роль детские инфекционные заболевания (коревая краснуха, паротит и др.) или токсические влияния, вызывающие нарушения фолликулярного аппарата или иннервации яичников, что приводит к изменению их чувствительности к гонадотропинам.

Клиническая картина. Для клинической картины ЗПР при гипопластических яичниках характерны интерсексуальные черты телосложения; несмотря на задержку процессов окостенения эпифизов трубчатых костей, длина тела девочек не превышает обычные возрастные нормативы. Вторичные половые признаки недоразвиты, отмечается также гипоплазия наружных и внутренних половых органов. Характерна первичная аменорея, однако могут быть редкие и скудные менструации.

Для гормональной характеристики таких больных типичным является резкое снижение уровня эстрогенов в крови при повышении содержания гонадотропинов. В мазке из влагалища преобладают парабазальные клетки, встречаются единичные промежуточные.

Диагностика. Больные с ЗПР обращаются к врачу, как правило, в возрасте не ранее 17-18 лет. До этого времени они сами, их родители и даже врачи выжидают появления признаков полового развития. Для гинеколога важно иметь четкие представления о том, когда можно ставить диагноз ЗПР и начинать обследование для выявления вызвавших ее причин.

Е. Novak (1981) предлагает при обследовании девушек с ЗПР использовать следующие критерии:

• отсутствие менархе в возрасте старше 16 лет;
• отсутствие признаков начала полового созревания в возрасте 13–14 лет и старше;
• отсутствие менархе в течение 3 лет и более от начала появления развития молочных желез и полового оволосения;
• несоответствие показателей роста и массы тела хронологическому возрасту.

Основной проблемой в диагностике ЗПР является установление уровня поражения репродуктивной системы. Как всегда, важное значение имеет анамнез, при сборе которого уточняют сведения о половом развитии сестер и кровных родственников. При осмотре тщательно отмечают особенности телосложения, состояние половых органов и развитие вторичных половых признаков.

У больных с ЗПР при подозрении на церебральные формы патологии необходимо неврологическое обследование. Из инструментальных методов исследования применяют:

• ЭЭГ и РЭГ, позволяющие дифференцировать органические или функциональные нарушения церебральных диэнцефальных структур;
• рентгенографию черепа и турецкого седла, по показаниям – компьютерную томографию мозга;
• пациенткам с выявленной патологией в области турецкого седла исследование цветовых полей зрения и глазного дна;
• ультразвуковое исследование органов малого таза для уточнения размеров матки и яичников;
• при наличии дополнительных показаний – лапароскопию с биопсией гонад.

Вспомогательное значение имеет рентгенография кистей рук для определения костного возраста.

Гормональные исследования. Определение пролактина целесообразно проводить пациенткам с нормальным типом телосложения и хорошо развитыми молочными железами. Лакторея или выделение жидкости молочного цвета при надавливании на околососковые поля является клиническим свидетельством гиперпролактинемии. Этим больным необходимо рентгенологическое исследование или компьютерная томография турецкого седла для выявления пролактиномы гипофиза.

Определение гонадотропинов имеет важное диагностическое значение. Низкий уровень ЛГ и ФСГ исключает первичную яичниковую недостаточность, однако не позволяет дифференцировать гипоталамический или гипофизарный уровень патологии.

С этой целью применяются функциональные пробы.

1. Проба с РГ ЛГ: внутривенно вводят 100 мкг РГ ЛГ с последующим определением ЛГ в крови через 15, 30, 60 и 120 мин. Увеличение содержания ЛГ указывает на сохранную гонадотропную активность гипофиза и нарушение функции гипоталамических структур. Отсутствие повышения уровня ЛГ свидетельствует о ре-фрактерности гипофиза, т. е. отсутствии образования в нем гонадотропинов.
2. Проба с кломифеном: прием клостилбегита (кломифе- на) по 100 мг в день в течение 5 дней с последующим (через 2-3 дня) определением в крови ЛГ и Ег через 4-5 дней. Подъем уровня ЛГ или Е2 указывает на активацию гипоталамических структур (усиление выделения РГ ЛГ), активацию гонадотропной функции гипофиза и опосредованно яичников. Определение эстрогенов в известной степени может заменить исследование по тестам функциональной диагностики.
3. Проба с пергоналом: позволяет выяснить функциональное состояние яичников, их ответ на стимуляцию гонадотропными препаратами и таким образом исключить их первичную неполноценность.

Лечение центральных форм ЗПР является сложной задачей. При наличии резидуальных процессов, необратимых изменений в диэнцефальных отделах мозга имеется мало шансов на восстановление нормальной функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Эффективна терапия гиперпролактинемии, как функциональной, так и обусловленной пролактинсекретирующей аденомой гипофиза препаратами бромкриптина.

В разработке комплексной терапии ЗПР, направленной на нормализацию функции диэнцефальной области, необходимо участие невропатолога. Помимо общих воздействий, предпринимаемых в целях нормализации функции высших регулирующих репродуктивную систему структур, применяют гормональную терапию – заместительную, препаратами половых гормонов в циклическом режиме, гонадотропными препаратами, стимулирующими функцию яичников. В последние годы появились весьма обнадеживающие результаты применения РГ ЛГ в цирхоральном режиме. Пока еще клинические данные накапливаются и анализируются, и речь идет только о применении этого вида лечения для стимуляции овуляции, т. е. о лечении бесплодия, а не ЗПР. В настоящее время имеются сообщения о применении пульсирующего введения РГ ЛГ при ЗПР у девушек и юношей.

J. Stanhope и соавт. (1986) сообщили о применении РГ ЛГ у девушек 16 лет с ЗПР, у которых через 8 мес. после начала терапии отмечено развитие молочных желез, появление полового оволосения и менархе. При динамическом ультразвуковом сканировании было выявлено развитие пре-овуляторных фолликулов в яичнике. Применение РГ ЛГ для лечения гипоталамических форм ЗПР – задача ближайшего будущего

Лечение ЗПР на фоне потери массы тела основано на полноценном питании. Поскольку в семье неизбежно возникает конфликтная ситуация между "голодающей" девушкой и родителями, желательна госпитализация, которая уже сама является лечебным мероприятием. Четкий больничный режим и общение со сверстницами, как правило, оказывают положительный эффект. Лечение в стационаре проводится в течение 2-3 нед. и заключается в назначении седативной терапии (настои, отвары трав, бромиды, седативные препараты); витаминотерапии (Bi, Вб, витамин С, а-токоферола ацетат). Назначают также дробное питание с применением ферментных препаратов (желудочный сок, пепсин, абомин), средств, возбуждающих аппетит (плантаглюцид, аппетитный сбор) в возрастных терапевтических дозах. [Долженко И. С, 1988]. При этом важную роль играют беседы врача о пагубных последствиях косметической диеты для детородной функции. Лечение ЗПР при гипопластических яичниках состоит в применении заместительной циклической гормонотерапии.

3. ОТСУТСТВИЕ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ

Отсутствие менархе, развития молочных желез, полового и подмышечного оволосения в возрасте после 16 лет являются симптомами отсутствия полового развития. Причина данной патологии – аплазия гонад или порок их развития, при котором отсутствует функционально активная гормонопродуцирующая ткань яичников.

Половое развитие не наступает у девочек, которым по каким-либо показаниям было произведено удаление яичников в возрасте до 8-10 лет. Другой причиной отсутствия полового развития является генетически обусловленный порок развития половых желез, называемый дисгенезией гонад. Дисгенезия гонад – редкая патология, частота ее – 1 на 10-12 тыс. новорожденных.

Этиология, патогенез. В ходе мейотического деления половых клеток возможно возникновение аномального набора половых хромосом. При слиянии таких половых клеток в оплодотворенную яйцеклетку попадает патологический набор половых хромосом. Аномальный набор хромосом может возникнуть во время одного из первых митотических делений. Хромосомные дефекты могут быть количественные: отсутствие одной хромосомы (моносомия 45,X; удвоение или утроение числа половых хромосом 47,ХХХ или 47.XXY – полисомия). Возможно образование мозаичных наборов половых хромосом, когда различные клоны клеток будут иметь различный хромосомный набор: 45,Х/46,ХХ/47,ХХХ и т. д. Дефекты хромосом могут иметь структурный характер, например потеря части хромосомы – делеция; перенос части хромосомы на другую хромосому – транслокация; удвоение части хромосом – дубликация и т. д.

Аномальные наборы половых хромосом исключают нормальное развитие структурных компонентов полноценной гонады. Установлено, что Х-хромосома несет в себе не только детерминанты развития яичника, но и детерминанты роста тела в длину. Так, в коротком плече Х-хромосомы локализованы гены, определяющие рост в длину. Выпадение этих фрагментов приводит к низкорослости. На длинном плече Х-хромосомы находятся гены, определяющие развитие яичников: их аномалии приводят к нарушению развития гонады. Поэтому возможны различные клинические варианты дисгенезии гонад.

В клинической практике чаще всего встречаются четыре клинические формы дисгенезии гонад: типичная, или классическая (синдром Шерешевского – Тернера), стертая, чистая и смешанная.

Типичная форма дисгенезии гонад, или синдром Шерешевского – Тернера. Для этой формы характерен кариотип 45,X. Больные отличаются весьма специфической внешностью, которая получила название "фенотип Шерешевского – Тернера". Обязательными симптомами являются низкий рост (до 150 см), короткая широкая шея с низкой линией роста волос, кожные складки, идущие от сосцевидных отростков к акромиальному; микрогнатия и высокое небо; низко расположенные ушные раковины; деформация локтевого сустава типа кубитус вальгус; широко расставленные соски молочных желез; множественные пигментные пятна на коже. Непостоянными признаками являются аномалии прикуса – ретро- и прогнатия, косоглазие, эпикант, щитовидная грудная клетка, крыловидные (отстающие) лопатки. У 38 % больных встречаются аномалии развития почек и мочеточников, у 16 % – пороки развития сердечно-сосудистой системы и среди них чаще всего – коарктация аорты и дефект межжелудочковой перегородки. Наружные половые органы, так же как и внутренние, гипопластичны, имеется выраженный половой инфантилизм. По данным УЗИ, гонады представляют собой тонкие (шириной около 0,3-0,5 см) соединительно-тканные тяжи. При гистологическом их исследовании находят элементы стромы, гилусные клетки; ооциты и фолликулы отсутствуют. Редко обнаруживают единичные примордиальные фолликулы.

Диагностика. Типичные признаки синдрома Шерешевского – Тернера имеются уже при рождении. Дети, родившиеся в срок, отличаются малой массой тела – до 2600-2800 г, своеобразными отеками рук и ног, которые вскоре проходят без лечения. У детей, подростков и взрослых диагноз ставится на основании внешнего вида пациентов, отсутствия полового хроматина в буккальных мазках и подтверждается определением кариотипа. Синдром Шерешевского – Тернера был одним из первых описанных и изученных проявлений хромосомной патологии. Установлено, что кариотип 45,X и описанный выше фенотип не являются единственным признаком этого синдрома. Содержание ЛГ и ФСГ в плазме резко повышено. Возможны варианты как в кариотипе, так и в клинической картине.

Стертая форма дисгенезии гонад. Наибольший интерес и сложности в диагностике представляет стертая форма дисгенезии гонад. Само название свидетельствует о значительной вариабельности клинических проявлений этой формы. Причиной заболевания является также наличие хромосомной аномалии в кариотипе больных. Наиболее часто при этом типе дисгенезии гонад кариотип имеет мозаичный характер 45,Х/46,ХХ. Как правило, тяжесть клинических проявлений зависит от процентного соотношения нормального и аберрантного клеточных клонов. Чем выше процент клона 45,Х, тем ближе больные по внешнему виду и клинической картине заболевания к больным с синдромом Шерешевского – Тернера. Превалирование нормального клеточного клона 46,XX сглаживает соматические признаки типичной формы дисгенезии гонад. У больных реже отмечают низкий рост, может наблюдаться недостаточное, но спонтанное развитие вторичных половых признаков при наличии первичной аменореи; у 20 % больных в нормальные сроки наступает менархе, а у 10 % больных отмечают относительно регулярные менструации в течение до 10 лет после менархе, которые затем переходят в олигоменорею и вторичную аменорею. Наружные и внутренние половые органы гипопластичны. При УЗИ и лапароскопии выявляются резко гипопластичные гонады, которые при гистологическом исследовании содержат элементы стромы, соединительную ткань с единичными примордиальными фолликулами.

В литературе описано около 60 женщин с мозаичным кариотипом 45,Х/46,ХХ, у которых была сохранена репродуктивная функция, однако у 70 % из них наступившая беременность закончилась или самопроизвольным выкидышем на разных сроках, или рождением детей с пороками развития и хромосомными синдромами.

Помимо мозаичного кариотипа, среди больных со стертой формой дисгенезии гонад встречаются и другие варианты хромосомных аберраций, например деления длинного или короткого плеча Х-хромосомы (Хс-, Хр-), изохромосомы по длинному плечу X (Хс), по короткому плечу X (Хр), сбалансированные транслокации между Х-хромосомой и аутосомой. Клинические проявления у пациенток с такими вариантами кариотипов укладываются в критерии стертой формы дисгенезии гонад.

Чистая форма дисгенезии гонад. При этом клиническом варианте дисгенезии гонад соматических уродств и зедержки роста нет. Характерны нормальный рост, отсутствие соматических пороков развития, недоразвитые вторичные половые признаки и выраженный половой инфантилизм. Телосложение варьирует от евнухоидного до интерсексуального. Кариотип больных чаще всего 46,ХХ или 46,XY (синдром Свайера). Гонады представляют собой фиброзные тяжи, в которых иногда имеются элементы стромы. Причины возникновения чистой формы дисгенезии гонад с кариотипом 46,XX не ясны до сих пор. Предполагают воздействие средовых факторов (инфекционных или токсических), которые могли препятствовать миграции половых клеток, подавлять митотическую активность клеток зачатка гонад или разрушать фолликулярный аппарат. Однако описание семейных случаев заболевания, кровнородственных браков в родословных больных с чистой формой дисгенезии гонад с кариотипом 46,XX и 46,XY больше говорит о наследственной природе данной патологии, т. е. генном генезе заболевания. Е.А.Кириллова (1987) относит эту патологию к моногенным мутациям, т.е. заболеваниям, в основе которых лежит изменение одного гена.

Диагноз ставят на основании клинической картины заболевания, эхоскопии органов малого таза, определении кариотипа и полового хроматина, лапароскопии.

При общности клинической картины двух вариантов "чистой" формы дисгенезии гонад с кариотипом 46,XX и кариотипом 46,XY (синдромом Свайера) последний отличается некоторыми особенностями, а именно повышенной частотой возникновения гормонально-активных опухолей в дисгене-тичных гонадах. В связи с этим необходимо обязательное удаление дисгенетичных гонад у больных с чистой формой дисгенезии гонад при кариотипе 46,XY и отсутствии полового хроматина.

Смешанная форма дисгенезии гонад. Для больных характерны нормальная длина тела, интерсексуальное телосложение и элементы вирилизации наружных половых органов: незначительное увеличение клитора, редко – персистенция уроге-нитального синуса, слияние нижней трети влагалища и мочеиспускательного канала. У них отмечаются также соматические аномалии развития, характерные для синдрома Шерешевского – Тернера: короткая шея с низкой линией роста волос, бочкообразная грудная клетка, кубитус вальгус, множественные пигментные пятна и др. В кариотипе этих больных при большом разнообразии мозаичных наборов обязательно присутствует Y-хромосома или ее участок. Наиболее часто встречается кариотип 45,X/46,XY. Гонады у этих пациентов имеют смешанное строение (отсюда и название этой формы "гонадальный дисгенез"). Как правило, у этих пациентов при лапаротомии и гистологическом исследовании обнаруживают, с одной стороны, фиброзный тяж, с другой – недоразвитые элементы тестикулярной ткани типа клеток Сертоли или Лейдига и недифференцированные половые клетки гоноциты. У этих больных в пубертатном возрасте или близком к пубертатному нередко развиваются опухоли гонад комбинированного строения, включающие элементы стромы полового тяжа и половые клетки типа гонадобластомы, эмбриональной карциномы. Опухоли такого строения возникают к 20-25 годам жизни примерно у 75% больных со смешанной формой дисгенезии гонад. Поскольку опухоли включают ткань, секретирующую андрогены, вирилизация усиливается, что выражается в увеличении гипертрофированного клитора, появлении полового оволосения, нередко гипертрихоза и омужествления скелета.

Как и при двух описанных выше формах дисгенезии гонад, в диагностике большое значение имеют анамнестические данные и осмотр больных. Обязательными являются определение полового хроматина и кариотипа; ультразвуковое исследование внутренних половых органов и лапароскопия с биопсией гонад.

Лечение дисгенезии гонад. Тактика ведения больных зависит от формы дисгенезии гонад и кариотипа больных. В основу терапии должно быть положено правило: наличие кариотипа 46,XY или мозаицизма с присутствием клеточного клона 46,XY либо фрагментов Y-xpoмосомы является абсолютным показанием к оперативному удалению дисгенетичных гонад. Это производится в связи с высоким риском малигнизации при данных формах дисгенезии гонад.

Таким образом, лечение смешанной и чистой форм дисгенезии гонад с кариотипом 46,XY следует начинать с удаления гонад, не дожидаясь появления признаков вирилизации, указывающих на развитие вирилизирующей опухоли из дисгенетичной гонады.

Больным с типичной и чистой формами дисгенезии гонад при кариотипе 46,XX проводится заместительная терапия половыми гормонами. Эта терапия необходима для феминизации фигуры, развития молочных желез, полового оволосения, наружных и внутренних половых органов и циклических менструальноподобных выделений. Указанные изменения избавляют девушек от сознания неполноценности и способствуют их социальной адаптации. Но это не единственная причина необходимости подобной терапии. У больных с дисгенезией гонад резко повышено выделение гонадотропинов гипофизом, что расценивается как постоянная угроза бластоматозного роста зачатков ткани половых желез в неполноценной гонаде. Применение препаратов половых гормонов подавляет выделение гонадотропинов гипофизом и снижает риск развития злокачественного перерождения гонад.

Обычно лечение начинают с применения эстрогенов. Удобнее всего таблетированные препараты: этинилэстрадиол (микрофоллин) по 0,05 мг (1 таблетка) в день в течение 20 дней или метилэстрадиол по 0,02 мг (1 таблетка) 1-2 раза в день в том же режиме. Подобных циклов проводится 2-3, причем менструальноподобная реакция чаще всего наблюдается уже после первого курса. Затем переходят к заместительной терапии эстрогенными и гестагенными препаратами. В качестве гестагенов можно использовать 1 % масляный раствор прогестерона по 1 мл (10 мг); прегнин в дозе 0,01 г (1 таблетка), по 2 таблетки 3 раза в день; норколут по 5 мг (1 таблетка) в день.

Перечисленные гестагенные препараты назначают после эстрогенов с 21-го по 26-й день условного менструального цикла.

Эта терапия проводится длительное время, годами. Поэтому рекомендуется через каждые 3-4 мес. прерывать лечение на 1-2 мес. Последовательное применение эстрогенов и гестагенов вызывает близкие к физиологическим изменения в эндометрии и гарантирует от развития гиперпластических процессов в нем.

4. ГЕРМАФРОДИТИЗМ

Особую группу составляют пороки развития половых органов, называемые гермафродитизмом. Истинный гермафродитизм, или двуполость – наличие у одного индивидуума гонад обоего пола: яичника и яичка или гонад смешанного строения (овотестис). Ложным, или псевдогермафродитизмом, называют несоответствие строения наружных половых органов полу гонад.

Ложный женский гермафродитизм. Наиболее распространенной формой является врожденный АГС. Генетически обусловленная гиперпродукция андрогенов в надпочечниках, начавшаяся внутриутробно, вызывает вирилизацию наружных половых органов у плода на индифферентной стадии их развития. В результате при рождении обнаруживают пенисообразный клитор, персистирующий урогенитальный синус (слившиеся нижние трети влагалища и мочеиспускательного канала) при наличии нормально сформированных матки, труб и яичников.

Ложный мужской гермафродитизм. К его более редкой феминизирующей форме относится синдром тестикулярной феминизации (синдром Морриса). Синдром тестикулярной феминизации (СТФ) встречается редко: 1 случай на 12-15 тыс. новорожденных. При этой патологии, которая относится к моногенным мутациям (т. е. в основе ее возникновения лежит изменение одного гена), отмечается врожденное отсутствие фермента 5а-редуктазы, превращающей тестостерон в более активный дигидротестостерон.

Кариотип больных – 46,XY. Наличие Y-хромосомы определяет развитие тестикул из индифферентной гонады. Однако гормональная секреция этих тестикул неполноценна – синтез тестостерона снижен, дигидротестостерон не образуется, процесса сперматогенеза нет. Вследствие этого дифференцировки наружных половых органов по мужскому типу не происходит. При рождении отмечается женский (нейтральный) тип строения наружных половых органов с укороченным, слепо заканчивающимся влагалищем. Половые железы больных СТФ выделяют эстрогены, секреция которых в пубертатном возрасте увеличивается, в связи с чем в возрасте 12-13 лет у них начинается развитие молочных желез. Однако околососковые поля всегда недостаточно выражены, а соски недоразвиты. У пациентов с СТФ отсутствуют рецепторы андрогенов в тканях-мишенях. Волосяные фолликулы, которые также являются тканью-мишенью андрогенов, у этих больных лишены рецепторов к андрогенам, поэтому весьма характерным признаком СТФ является отсутствие полового и подмышечного оволосения.

Различают полную и неполную формы СТФ. Полная форма СТФ. Клиническая картина довольно типична. Фенотип больных чисто женский, молочные железы развиты достаточно хорошо. Наружные половые органы развиты по женскому типу, однако влагалище заканчивается слепо, почти всегда укорочено. Гонады расположены в брюшной полости, в паховых каналах, (паховая грыжа, содержимым которой является яичко); в толще больших половых губ.

В диагностике полной формы СТФ важное значение имеет внешний вид больных, отсутствие полового оволосения, а при гинекологическом исследовании – наличие слепо заканчивающегося влагалища. Диагностическое значение имеют указания на врожденную паховую грыжу, которая у женщин обычно встречается чрезвычайно редко. УЗИ позволяет диагностировать отсутствие матки; лапароскопия подтверждает аномалию развития: отсутствие матки и маточных труб и наличие яичек (если они находятся в брюшной полости), отличающихся от яичников меньшими размерами, круглой формой, гладкой сероватой оболочкой и мягкой консистенцией (они легко сдавливаются манипулятором).

Неполная форма СТФ. У больных уже в первом десятилетии жизни проявляются вирильные черты, строение наружных, половых органов приближается к мужскому типу: отмечается слияние больших половых губ, увеличение клитора, персистенция урогенитального синуса. В период полового созревания развивается гипертрихоз и незначительно увеличиваются молочные железы. Так же, как и при полной форме СТФ, матка и маточные трубы отсутствуют, яички обычно находятся в брюшной полости.

Лечение синдрома тестикулярной феминизации. Неполноценные яички у больных с полной и неполной формами СТФ представляют потенциальную опасность озлокачествления. При полной форме СТФ тестэктомию выполняют обычно в возрасте 16-18 лет после завершения роста и развития молочных желез. При неполной форме СТФ гонады следует удалять до наступления полового созревания, которое протекает с явлениями вирилизации. В дальнейшем проводят циклическую гормонотерапию во избежание развития посткастрационного синдрома и предупреждения атрофии молочных желез, слизистой оболочки вульвы и влагалища. При неполной форме СТФ выполняют также коррекцию наружных половых органов: удаление клитора, рассечение наружной стенки урогенитального синуса и при необходимости – пластику влагалища из тазовой брюшины.

Классификация нарушения полового созревания